Català: AMP/ADP i ATP competeixen per la unió a la subunitat γ de la quinasa.

En condicions d’abundant energia, (baixes concentracions d’ADP/AMP) ATP inhibeix de manera competitiva l’unió de ADP i AMP a la subunitat γ, provocant que les fosfatases (com PP2A, PP2E i PPM1E) tinguin fàcil accés a Thr172 de la subunitat α i mantingui AMPK en estat no fosforilat. No obstant, diferents estressos metabòlics (com alteracions en els mitocondris, inhibició de la glicòlisi, exercici o hipòxia) provoquen un augment en la concentració de AMP o ADP. Aquests dos nucleòtids d’adenina s’uniran concretament a CBS3 de la subunitat γ, impedint la unió de les fosfatases prèviament mencionades i promovent la fosforilació a Thr172 per l’acció de diferents quinases. En addició, la unió de AMP (però no ADP) a CBS1 augmenta l'activitat intrínseca de l'AMPK induint la seva activació al·lostèrica (2).

La fosforilació a Thr172 de la subunitat α és el lloc crucial i major estudiat en l’activació de AMPK. Es dona majoritàriament per 3 quinases “upstream”: LKB1 (Quinasa Hepàtica B1), fosforila i activa la AMPK. No obstant, pot ser regulada per altres molècules, com la resistina (relacionada amb el teixit adipós) que disminueix la fosforilació de LKB1, disminuint conseqüentment la fosforilació de AMPK. TAK1, es tracta d’una mediació en la senyalització de TGFβ (un factor de creixement). CaMKK, quinasa activada davant d’un augment de [Ca2+] intracel·lular, ja sigui per causa hormonal o per vies de senyalització α-adrenèrgiques.

Al marge d’aquestes 3 quinases principals, la subunitat α presenta més punts reguladors: cAMP-PKA (Proteïna Kinasa A), activada per vies de senyalització β-adrenèrgiques, pel 2n missatger cAMP. Fosforila Ser173. C-AMP-PKA i PKB (Proteïna Kinasa B o AKT), que actua de manera directa com a resposta a factors de creixement, la insulina o altres estímuls externs; fosforilen Ser485/491. Un increment en la concentració de diacilglicerol, DAG, (succeeix en condicions d’hiperglicèmia o hiperlipidèmia) activa la PKC, la qual fosforila Ser491. Totes aquestes fosforilacions provoquen una disminució en l’activitat de AMPK, inhibint-la. És a dir, tenen un efecte oposat a les quinases principals mencionades prèviament.

A part d’aquests estressos metabòlics mencionats, en la subunitat α també hi poden intervenir els ROS, regulant l'activitat de la quinasa mitjançant oxidacions. Depenent de l’abundància dels nutrients, de la capacitat antioxidant de la cèl·lula i de la font d’aquestes substàncies reactives d'oxigen; podran tenir efectes oposats: Activació: oxidació i S-glutationació a C299/C304

Inhibició: oxidació a C130/C174